2011年4月アーカイブ

理化学研究所とシステム生物医学ラボラトリーの共同でエピゲノム創薬研究会を開催致しました。

2130-2135 | PNAS | February 1, 2011 | vol. 108 | no. 5

Summary

ヒトパピローマウイルス(HPV)は、環状構造の二本鎖DNAウイルスである。欧米の子宮頸癌でよく発見される16型HPVの場合、初期遺伝子 (E1,E2,E4,E5,E6,E7) と後期遺伝子（L1とL2）というORFを持っている。特にE6とE7が発癌に関与していると考えられている。E7はpRbと結合、分解・不活化することでpRbと結合している転写因子E2Fを遊離し活性化することで発がんに寄与している。以前、著者らはHPV16 E7がE2F6のポリコーム複合体を消失させることを報告している。この論文では、ポリコーム複合体の結合に必要なヒストンH3K27me3をHPV16 E7がKDM6A(UTX)とKDM6B(JMJD3)の転写誘導を介して減少させること、同時にpRbと結合、分解・不活化を介さずp16^INK4aやHOX遺伝子の発現を亢進し癌の増殖に関与することを見出した。

Fig.1     RecessiveヒストンマークH3K27me3がHPV E7を発現させたプライマリーのヒト表皮角化細胞（HFK）で減少

Fig.2 HPV E7を発現させたHFK細胞でKDM6AとKDM6Bの発現が上昇

Fig.3    HPV E7によるKDM6Bの発現上昇に伴いp16^INK4aの発現が上昇し、KDM6BをsiRNAで抑制するとp16^INK4aの発現が減少

Fig.4   Rbに結合・分解できないHPV E7変異体(delD21-C24) を導入してもKDM6Bとp16^INK4aの発現上昇が認められることから、KDM6Bのターゲットであるp16^INK4aの上昇はHPV E7のRb分解に依存しないこと確認

Fig.5    ポリコーム複合体（PRCs）の標的であるHOX A-Dの遺伝子発現が、HPV E7によるKDM6A/B発現によって亢進

Fig.6    HPV E7テトラサイクリン誘導システムによりKDM6B, H3K27me3の脱メチル化, p16INK4Aが可逆的に亢進することと、また、ChIPでH3K27me3にKDM6A/Bの結合することを確認した。

Fig.7    KDM6AとKDM6BをshRNAで抑制すると子宮頚部扁平上皮癌（CaSki）細胞の腫瘍増殖（コロニー形成能）が抑制された。

(担当　大澤）

先端科学技術研究センターゲノムサイエンス分野の辰野研究員、山本研究員らは、独立行政法人国立がん研究センターとの共同で、最新型高速シークエン サーを用いてC型肝炎ウイルス陽性肝細胞がん症例の全ゲノム解読を行い、その研究成果に関する論文が英国科学誌『Nature Genetics』オンライン版に掲載されました。これは肝細胞がんの全ゲノム解析としては世界で初めてのものであり、国際がんゲノムコンソーシアムとし ては英国の乳がんの解析に次ぐ2番目の報告です。

今回の研究の主な成果は以下の点です。

• 世界で初めて肝細胞がんの全ゲノム解読を報告し、63個のアミノ酸置換を引き起こす遺伝子変異と4個の融合遺伝子を含め肝臓がんで起こっているゲノム異常の全体像を明らかにした。
• 肝細胞がんにおける特徴的な遺伝子変異パターンを明らかにした。
• 高精度なエクソン解読によって、ごく一部のがん細胞でのみ起こっているがん抑制遺伝子の変異、がん組織の複雑さ（complexity）を発見した。

本研究の意義として、肝細胞がんにおける遺伝子変異のパターン・新しいがん遺伝子・融合遺伝子の同定・腫瘍内におけるゲノムの複雑性、を初めて明ら かにし、肝細胞がんの発生や進展の分子機構の解明から、新たな予防・診断・治療法の開発を推進するために有益な情報をもたらした点に加え、世界レベルでの がんゲノム解読研究基盤の確立と実力を実証することができた事が挙げられます。

肝細胞癌のみならず、がんゲノム解析に関する国際競争が激しさを増す中で、ゲノム情報に基づいた医療の実現へ向けての大きな一歩となりました。今後更に解析症例数を追加し、ゲノム診断の確立・画期的な治療法開発といった研究を目指す予定です。

なお、本研究は独立行政法人医薬基盤研究所「保健医療分野における基礎研究推進事業」からの支援によって行なわれました。

[プレスリリース]日本語解説PDF

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LSBM血管生物医学部門、システム生物医学部門の研究員神吉康晴、大学院生戸澤英人らはIL-4刺激が培養血管内皮細胞、in vivoにおいて動脈硬化発症に関わるVCAM-1遺伝子の持続的な発現を誘導することを示し、またその結果誘導される単球の接着においてIL-4下流で 転写因子STAT6が重要な役割を果たしていることを見出した。

また、ゲノムサイエンス部門と共同で血管内皮細胞においてIL-4刺激下でのmicroarray解析及びSTAT6 ChIP-sequence解析に成功し、炎症性刺激下での持続的なVCAM-1誘導における新たなenhancer領域を同定した。

これらの成果は動脈硬化における新たな治療方針に向けた基礎となる発見であり、2011年4月付でMolecular and Cellular Biology (MCB)に掲載された。

Tozawa H, Kanki Y, Suehiro JI, Tsutsumi S, Kohro T, Wada Y, Aburatani H, Aird WC, Kodama T, Minami T.
Genome-wide approaches reveal functional IL-4 inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule-1 promoter.
Mol Cell Biol. 2011 Apr 4. [Epub ahead of print]

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