2011年6月23日
Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1
Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated
coactivator for hypoxia-inducible factor 1
Cell
145,
732-744, May 27, 2011
SUMMARY
ピルビン酸キナーゼはPKM1とPKM2のアイソフォームが存在し、PKM2は癌細胞においてグルコース代謝を介して腫瘍形成能を促進すると考えられるが、その機序は明らかでない。著者らは、1.PKM2がHIF-1のターゲット遺伝子であること。2.PKM2がHIF-1介する転写のco-activatorであること。3.PKM2のco-activatorとしての機能がprolyl hydroxylase とPHD3によって促進されること。4.さらにPHD3のノックダウンが癌細胞のWarburg効果を負に促進することを見出した。これらの結果から、PKM2はポジティブフィードバックループとしてHIF-1の転写活性と癌細胞のグルコース代謝に関与することが明らかとなった。
Figure 4: PKM2のProlyl Hydroxylation(Pro-OH)がHIF-1のtransactivationを促進した。
Figure 5: PHD3がPro-OHを促進しPKM2と協調的にHIF-1aの活性化に寄与することをIPとshRNAPHD3を用いて証明した。
Figure 6: PKM2がHIF-1aの標的因子LDHA(Lactate dehydrogenase A)のHRE結合、HREリクへのp300のルートメント、LDHAのH3K9acを促進することChIP assayで示した。
Figure 7:PKM2とPHD3がHIF1依存的なグルコース代謝を促進することを示した。
(担当:大澤)