2011年6月23日

Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1

Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1

Cell 145, 732-744, May 27, 2011



SUMMARY

ピルビン酸キナーゼはPKM1PKM2のアイソフォームが存在し、PKM2は癌細胞においてグルコース代謝を介して腫瘍形成能を促進すると考えられるが、その機序は明らかでない。著者らは、1.PKM2HIF-1のターゲット遺伝子であること。2.PKM2HIF-1介する転写のco-activatorであること。3.PKM2co-activatorとしての機能がprolyl hydroxylase PHD3によって促進されること。4.さらにPHD3のノックダウンが癌細胞のWarburg効果を負に促進することを見出した。これらの結果から、PKM2はポジティブフィードバックループとしてHIF-1の転写活性と癌細胞のグルコース代謝に関与することが明らかとなった。


Figure 4: PKM2Prolyl HydroxylationPro-OH)がHIF-1transactivationを促進した。

Figure 5: PHD3Pro-OHを促進しPKM2と協調的にHIF-1aの活性化に寄与することをIPshRNAPHD3を用いて証明した。

Figure 6: PKM2HIF-1aの標的因子LDHA(Lactate dehydrogenase A)HRE結合、HREリクへのp300のルートメント、LDHAH3K9acを促進することChIP assayで示した。

Figure 7:PKM2PHD3HIF1依存的なグルコース代謝を促進することを示した。


(担当:大澤)