TRIM24 links a non-canonical histone signature to breast cancer.

Tsai WW, Wang Z, Yiu TT, Akdemir KC, Xia W, Winter S, Tsai CY, Shi X, Schwarzer D, Plunkett W, Aronow B, Gozani O, Fischle W, Hung MC, Patel DJ, Barton MC.

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Program in Genes and Development, Graduate School of Biomedical Sciences, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA.

タンパク質内の特定の構造ドメインによって、修飾されたヒストン種を認識することは、遺伝子発現の調節に重要な役割をもつ。クロマチン調節因子であるTRIM24（tripartite motif-containing 24）が、ヒトで植物ホメオドメイン（PHD）領域とブロモドメイン（Bromo）領域のタンデム配列を用いてヒストンの2つの標識を読み取ることを報告する。TRIM24のPHD-Bromo領域の三次元構造から、同一ヒストンテール内の非修飾H3K4（H3K4me0）とアセチル化H3K23（H3K23ac）の組み合わせを認識する単一機能ユニットであることがわかった。TRIM24はクロマチンとエストロゲン受容体に結合し、細胞増殖や腫瘍発生に関連するエストロゲン依存性遺伝子群を活性化する。TRIM24の異常な発現は乳がん患者の予後不良と相関する。TRIM24のPHD-Bromo領域は非標準的なヒストンの標識を介してクロマチン活性化が起こることの構造的根拠となり、クロマチン読み取り機構ががん発生に影響を及ぼすと考えられる。

図１　TRIM24タンパクのドメイン構造

図２a-d) TRIM24　PHD-BromoはH3K4me0とアセチル化ヒストンリジンに同時に結合 a) PHD-Bromo domainの立体構造

e),ITC-bindingアッセイ f) FP(fluorecense polarization)から

TRIM24 PHD-Bromo はH3(1-15)K4に比べH3(1-33)K4K23acと親和性が高いことがいえる。また、Bromo PHD fingerいづれかのドメインの構造変化で親和性は低下する。

F979A/N980A：Bromoドメイン結合部位を変異させた株

C840W：PHD fingerの結合部位を変異させた株

図３　TRIM24はERaと共にH3K4me2の減少したEREにリクルートされる。　ERE：ER-response elements

図４　TRIM24は活性化補助因子として、またERαクロマチン相互作用を安定させるのに機能している。GREB1：ER応答性遺伝子

図５　TRIM24過剰発現は乳がん患者において予後不良因子となる

（担当、菊池）