Siah2-dependent concerted activity of HIF and FoxA2 regulates formation of neuroendocrine phenotype and neuroendocrine prostate tumors.

Qi J, Nakayama K, Cardiff RD, Borowsky AD, Kaul K, Williams R, Krajewski S, Mercola D, Carpenter PM, Bowtell D, Ronai ZA.

Signal Transduction Program, Sanford-Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.

<要旨>

前立腺癌にみられるneuroendocrine (NE) differentiation(神経内分泌分化)は予後不良の因子とされ、ホルモン治療抵抗性で非常に進行が早いことが特徴である。筆者らは、TRAMP(トランスジェニック腺癌マウス前立腺) モデルマウスを用いて、ユビキチンリガーゼであるSiah2を抑制することにより、NE tumor(神経内分泌腫瘍)を抑制することを見出した。そして、Siah2はPHDの分解によりHIF-1aを安定化し、NE特異的に発現する転写因子FoxA2と協調してHes6, Sox9, Jmjd1a遺伝子の発現を亢進していることが示唆された。さらに、Hes6, Sox9, Jmjd1aは転移性前立腺癌で高発現し、神経内分泌分化、転移、および神経内分泌腫瘍の形成に関与していることが明らかとなった。

Fig.1 Siah2のノックアウトにより、TRAMPマウスにおける神経内分泌癌が減少

Siah結合ペプチドPHYLによってHIF-1a発現量が減少

Fig.2 Siahノックアウトにより、各臓器における転移病変が減少

Fig.3 FoxA2の強制発現・抑制により、HIF転写活性を増強することを確認

FoxA2のN-TAD、forkhead domainがHIF活性増強に寄与

293T細胞を用いた強制発現系、およびTRAMP-C細胞に内在発現しているHIF-1a、FoxA2を用いた免疫沈降により、両者が相互作用することを確認

Fig.4 TRAMP-C細胞においてHIF-1a/FoxA2により発現制御されている遺伝子を特定

p300はFoxA2依存的にHIF標的遺伝子のプロモーターにリクルートされる

Fig.5 TRAMP-C細胞へのPHYL、shFoxA2の安定導入によりコロニー数が減少、

Hes6, Sox9, Jmjd1a (HSJ) を共発現させることでコロニー数が上昇

PHYL, shFoxA2安定導入TRAMP-C細胞をマウス前立腺に移植すると、

腫瘍形成が抑制され、HSJを共発現すると回復

Fig.6 NE phenotypeを示すRv1細胞を用いた、Fig.5と同様の実験

PHYL, shFoxA2により血中Rv1細胞数、リンパ節転移が減少、HSJで回復

Fig.7 Gleason scoreとNSE, Siah2, FoxA2, Hes6の発現量

（担当、合田）